VIRUS CORONA 003
THE LANCET
CAPACIDAD PARA REACCIONAR Y PARA CREAR INMUNIDAD, DESPUÉS DE UNA SEGUNDA DOSIS RETRASADA O DE UNA TERCERA DOSIS DE LA VACUNA ChAdOx1 nCoV-19 EN REINO UNIDO: UN SUBESTUDIO DE DOS ENSAYOS ALEATORIOS Y CON "TESTIGOS" (COV001 Y COV002)
Miércoles, 1 de Septiembre de 2021
1. RESUMEN
1.1. ANTECEDENTES
Como las vacunas contra la enfermedad causada por el virus corona -19 están escaseando, están desconcertados, en algunos países, porque los intervalos entre las dosis primeras y las dosis segundas están alargándose mucho. Por lo contrario, en los países en donde las dotaciones no faltan, están preconizando que tendrán que dar unas terceras dosis.
Los autores midieron si la capacidad para generar inmunidad persiste, después de una sola dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222), si esa inmunidad puede continuar después de un intervalo mucho mayor (cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas) entre la primera dosis y la segunda dosis y cómo la inmunidad reacciona frente a una tercera dosis para refuerzo, que han dado veintiocho a treinta y ocho semanas después de la segunda dosis.
1.2. MÉTODOS
Invitaron a los voluntarios, con edades entre dieciocho y cincuenta y cinco años, quienes se habían inscrito en las fases 1 y 2 (COV001) de un ensayo con "testigos", en Reino Unido, a quienes habían dado una sola dosis o dos dosis de 5 x 1010 partículas de virus, para que volvieran a vacunarse.
Esos autores informaron sobre la capacidad de generar reacciones inmunitarias de una segunda dosis retrasada (cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas después de la primera dosis) o de una tercera dosis de la vacuna (veintiocho a treinta y ocho semanas después de la segunda dosis).
Usaron, para cotejar, los datos a partir de unos voluntarios, con edades de dieciocho años a cincuenta y cinco años, quienes se habían inscrito en las fases uno y dos (COV001) o en las fases dos y tres (COV002) de ensayos aleatorios, con testigos y enmascarados, sobre la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, a quienes les habían dado, ya, una sola dosis o dos dosis de 5 x 1010 partículas de virus. Esos dos ensayos están, aún, en marcha, pero no están recibiendo más inscripciones.
1.3. HALLAZGOS
Noventa personas se habían inscrito, entre 11 de Marzo y 21 de Marzo de 2021, en el subestudio sobre refuerzos con terceras dosis. Pudieron medir las reacciones en ochenta (ochenta y nueve por ciento) de esas personas, pudieron medir las cantidades de anticuerpos en setenta y cinco (ochenta y tres por ciento) de esas personas y midieron las reacciones de los linfocitos T, en quince (diecisiete por ciento) de esas personas.
La cohorte con dos dosis constaba de tres cientos veintiuna personas, que contaban con datos sobre capacidad para reaccionar (los intervalos hasta los primeros refuerzos fueron ocho a doce semanas, en dos cientos sesenta y siete [ochenta y tres por ciento] de esas tres cientos veintiuna personas; quince a veinticinco semanas, en veinticuatro personas [siete por ciento] o cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas, en treinta personas [nueve por ciento]) y datos sobre capacidad para generar reacciones inmunes, sobre dos cientos sesenta y una personas (intervalos de ocho a doce semanas: ciento quince [cuarenta y cuatro por ciento] de dos cientos sesenta y una personas; de quince a veinticinco semanas: ciento dieciséis personas [cuarenta y cuatro por ciento] y de cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas: treinta personas [once por ciento]). Pudieron medir las reacciones inmunes en cuatro cientos ochenta personas, a partir de la cohorte con una sola dosis, hasta cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas después de sus vacunaciones.
Las cantidades de anticuerpos, después de una sola dosis y medidas, aproximadamente, tres cientos veinte días después de las vacunaciones se mantuvieron mayores que las cantidades medidas inmediatamente luego de esas primeras dosis (promedio geométrico de sesenta y seis unidades de absorción de complejos inmunes [límites de confianza para noventa y cinco por ciento, 47.83 a 91.08], frente a 1.75 unidades de absorción de complejos inmunes [1.60 a 1.93]). Treinta y dos personas recibieron segundas dosis de esa vacuna más tarde, cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas después de sus primeras dosis y efectuaron los análisis para medir capacidad inmunógena y capacidad para reaccionar, sobre treinta de esas treinta y dos personas. Las cantidades de anticuerpos eran mayores, veintiocho días después de las vacunaciones, en las personas que esperaron más tiempo entre sus primeras dosis y sus segundas dosis, que las cantidades que encontraron en las personas que se vacunaron por segunda vez después de un intervalo menor (promedios de cantidades de inmunoglobulina G: novecientos veintitrés unidades de absorción de complejos inmunes [límites entre "cuartiles", quinientos veinticinco a mil setecientos sesenta y cuatro], después de un intervalo de ocho a doce semanas; mil ochocientos sesenta unidades de absorción de complejos inmunes [entre cuartiles, novecientos diecisiete a cuatro mil novecientos treinta y cuatro], con intervalos de quince a veinticinco semanas y tres mil setecientos treinta y ocho unidades de absorción de complejos inmunes [mil ochocientos veinticuatro a seis mil seis cientos veinticinco], con intervalos de cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas).
Midieron, también, las cantidades de anticuerpos, en las personas que se habían sometido a terceras dosis de esa vacuna (midieron en setenta y tres [ochenta y uno por ciento] personas que contaban con muestras para esos exámenes) y vieron que las cantidades de anticuerpos fueron mucho mayores, veintiocho días después de una tercera dosis (promedio de todas las inmunoglobulinas G: tres mil setecientos y cuarenta y seis unidades de absorción de complejos inmunes [intervalos entre cuartiles, dos mil cuarenta y siete a seis mil cuatrocientos veinte]), que veintiocho días después de una segunda dosis (promedio, mil setecientos y noventa y dos unidades de absorción de complejos inmunes [intervalos entre cuartiles: ochocientos noventa y nueve a cuatro mil seis cientos y treinta y cuatro]; prueba de Wilcoxon para calificaciones, p = 0.0043).
Vieron, además, que las reacciones de los linfocitos T habían aumentado, luego de una tercera dosis (el promedio de las reacciones había aumentado, desde doscientos unidades formadoras de manchas por millón de leucocitos mono nucleados de sangre periférica [intervalos entre cuartiles: ciento veintisiete a tres cientos ochenta y nueve], inmediatamente antes de las terceras dosis, hasta tres cientos y noventa y nueve unidades formadoras de manchas por cada millón de leucocitos mono nucleados de sangre periférica [intervalos entre cuartiles, tres cientos catorce a seis cientos sesenta y dos], hacia veintiocho días después de las terceras dosis; prueba de Wilcoxon para calificaciones, p = 0.012).
La capacidad de los linfocitos T para reaccionar, después de una segunda dosis atrasada o después de una tercera dosis fue menor que la capacidad para reaccionar, después de una primera dosis.
1.4. INTERPRETACIÓN
Si el intervalo hasta que una persona reciba su segunda dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 se extiende más, la cantidad de anticuerpos aumenta más. Una dosis tercera de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 lleva a la cantidad de anticuerpos hasta un grado que se corresponde con una utilidad mucho mayor, después de una segunda dosis y estimula más a las reacciones de los linfocitos T.
2. ÁMBITO DE ESA IVESTIGACIÓN
2.1. PRUEBAS ANTES DE ESE ESTUDIO
Han autorizado, en muchos países, el empleo de muchas vacunas contra el tipo dos de virus corona que causa síndrome respiratorio agudo grave. Han recomendado que den casi todas esas vacunas, según una agenda basada en dos dosis, para comenzar y que tendrán que dar, quizá, otras dosis, para que la inmunidad protectora se mantenga o para que controlen a las variedades que vayan apareciendo. Buscaron, entonces, en el servidor de "PubMed", qué artículos habían publicado, sobre investigaciones, desde el comienzo de sus bases de datos, hasta el día Miércoles, 23 de Junio de 2021; buscaron las palabras "tipo dos de virus corona que causa síndrome respiratorio agudo grave", "vacunas", "ensayo clínico" Y ("tercera dosis" O "refuerzo tardío"), en cualquier idioma. Hallaron estudios que hicieron con animales, basados en combinaciones de tres dosis de vacunas, según esquemas para refuerzos. Identificaron, además, tres ensayos clínicos sobre administración de tres dosis; dieron, en dos de esos ensayos, tres dosis a pacientes sometidos a transplantes de órganos sólidos.
En el primer estudio sobre pacientes sometidos a transplantes, las cantidades de anticuerpos aumentaron después de las terceras dosis de las vacunas BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) y mRNA-1273 (Moderna), en un tercio de los pacientes que no tenían anticuerpos medibles y en todos los pacientes que tenían cantidades pequeñas de anticuerpos. En el segundo estudio sobre pacientes sometidos a transplantes, la prevalencia de anticuerpos aumentó desde cuarenta y cuatro por ciento, después de las segundas dosis, hasta sesenta y ocho por ciento, después de las terceras dosis. En unas fases uno y dos de un ensayo sobre una vacuna basada en una subunidad de una proteína, llamada ZF2001, los datos sobre inocuidad y sobre capacidad para generar una reacción inmune avalan el empleo de una dosis de veinticinco microgramos, en un esquema con tres dosis. Siguen midiendo, en varios estudios clínicos, los efectos de las terceras dosis de varias vacunas, como la fase primera de un estudio sobre ciento cuarenta y cuatro personas a quienes habían dado terceras dosis de la misma vacuna que les dieron antes, BNT162b2, seis o doce meses después de las segundas dosis.
2.2. VALOR AGREGADO DEL ESTUDIO CONSIDERADO
Esos autores han informado acerca de las reacciones frente a la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, después de un intervalo más largo entre las dosis primera y segunda y después de terceras dosis con un intervalo mayor entre las dosis segunda y tercera. El intervalo alargado entre las primeras dos dosis (cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas) llevó a la formación de cantidades mayores de anticuerpos que con un intervalo acortado, después de la segunda dosis. Las cantidades de anticuerpos aumentaron encima de las cantidades que hallaron luego de una segunda dosis con un intervalo acortado, cuando dieron terceras dosis, veintiocho a treinta y ocho semanas después de la primera serie (dos dosis). La capacidad para generar reacciones de los linfocitos T era menor después de la segunda o de la tercera dosis, que luego de la primera dosis.
2.3. IMPLICACIONES DE TODAS LAS PRUEBAS DISPONIBLES
Como hay escasez de vacunas, en muchos países del mundo, algunas personas a quienes dieron primeras dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 y a quienes no pudieron dar segundas dosis dentro del período recomendado, de cuatro a doce semanas después da las primeras dosis. Los autores de ese estudio informaron que, si el intervalo entre la primera dosis y la segunda dosis se alargaba hasta cuarenta y cinco semanas, las cantidades de los anticuerpos habían aumentado, después de las segundas dosis (que dieron con retraso), lo que otorga una flexibilidad mucho mayor en las agendas para las vacunaciones. Las cantidades de anticuerpos que se formaron después de terceras dosis, con un intervalo más largo, después de las segundas dosis, aumentaron mucho más, aún. LAS PREOCUPACIONES PORQUE LOS ANTICUERPOS QUE SE FORMARON CONTRA LA VACUNA ChAdOx1 LIMITARÍAN EL USO REPETIDO DE ESA VACUNA NO TIENEN BASE Y NO DEBEN SOSTENERSE.
3. PRESENTACIÓN
La pandemia de la enfermedad causada por el virus corona -19 sigue aprentado demasiado a los sistemas para atención a la salud y un esfuerzo inmenso sigue en marcha, en todo el mundo, para proteger a las poblaciones, a través de las vacunaciones. Las provisiones de vacunas contra esa enfermedad causada por el virus corona -19 están mermando en muchos países, donde están comenzando a preocuparse acerca del deterioro de la inmunidad, en la medida en que los intervalos entres las dosis primeras y segundas se extienden hasta después de las doce semanas recomendadas. Los expertos de la Organización Mundial De La Salud recomendaron que dieran las segundas dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 ocho a doce semanas después de las primeras dosis, porque vieron, según los datos de los ensayos clínicos, que dieron respaldo a unos grados de protección adecuados, con tal intervalo, pero no han podido obtener, en muchos países, dotaciones bastantes para que puedan dar esa segunda dosis hasta después de doce semanas y, como, por culpa de esa escasez, tienen que esperar más tiempo para dar las segundas dosis, los gestores de las políticas no saben qué hacer, porque no saben bien si la protección contra la enfermedad causada por el virus corona -19 se mantendrá, porque datos sobre la utilidad de las agendas para las inmunizaciones con intervalos entre las dosis primeras y las dosis segundas más largos que tal límite no existen.
Por el otro lado, en algunos países más ricos, con poblaciones grandes ya vacunadas, están proponiendo que administrarán una tercera dosis de las vacunas contra la enfermedad causada por el virus corona -19, porque muchas dudas han surgido acerca de la duración de la inmunidad después de las primeras dos dosis y los riesgos posibles de infecciones inopinadas, en la medida en que variaciones nuevas van apareciendo.
ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222), una vacuna transportada por un virus adeno que no puede reproducirse y que codifica a la proteína de las púas del tipo dos del virus corona que provoca síndrome respiratorio agudo grave, es una de las vacunas que están usando más, en todo el mundo. Han distribuido más que quinientos millones de dosis a más que ciento sesenta y ocho países, en seis continentes, como la distribución a través del proveedor CoVax.
Los autores han descrito si las personas no sufren daños y cómo han sus sistemas inmunizadores han reaccionado ante segundas dosis que dieron más tarde que lo recomendado (cuarenta y cuatro a cuarenta y cinco semanas después de la primera dosis) para la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 y después de terceras dosis (veintiocho a treinta y ocho semanas después de las segundas dosis).
Han informado, además, que las reacciones con células y con anticuerpos se han mantenido hasta ciento ochenta y dos días y que seguía habiendo cantidades adecuadas de anticuerpos hasta tres cientos veinte días después de la primera dosis de esa vacuna, ChAdOx1 nCoV-19.
4. ELABORACIÓN
Las concentraciones de anticuerpos, luego de una sola dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 disminuyeron poco a poco, pero se mantuvieron mayores que las concentraciones antes de las vacunaciones, después de un año. Esos autores habían descrito, ya, que la administración de una segunda dosis de esa vacuna produjo reacciones con anticuerpos mayores en derredor de un mes después de la segunda dosis, que antes de la segunda dosis y que las reacciones inmunes fueron más intensas con un intervalo, entre las dos dosis, de hasta tres meses.
Y han hallado, en su última investigación, que, si el intervalo entre la primera dosis y la segunda dosis aumentaba más aún (hasta cuarenta y cinco semanas), la reacción del sistema inmunizador frente a la segunda dosis aumentaba mucho más aún, cuando compararon con intervalos más cortos entre la primera y la segunda dosis. Han visto, además, por vez primera, desde cuando esa pandemia se inició, que una tercera dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 puede alentar un refuerzo intenso a la reacción del sistema inmune frente al producto transgénico, proteína de las púas del tipo dos del virus corona que causa síndrome respiratorio agudo grave y que esa reacción lleva a un aumento de las cantidades de anticuerpos neutralizantes y a un aumento de las acciones de esos anticuerpos contra las variaciones que van apareciendo.
El estrago que la enfermedad causada por el virus corona -19 está produciendo se ha visto mejor en los países en donde no están vacunando bien y que no tienen infraestructuras mínimas para hacerse cargo de la salud, como países con pocos ingresos económicos. La carencia de vacunas en todo el mundo y las decisiones que los gobernantes están dando en cada país están atentando contra las dotaciones de vacunas, para algunos países en donde han dado, a tantas personas, solamente, sus primeras dosis de las vacunas con que cuentan.
Los autores de ese artículo habían demostrado, ya, que la protección contra los síntomas de la enfermedad causada por el virus corona -19 se mantenía, después de una sola dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, durante, por lo menos, tres meses, pese a que las cantidades de anticuerpos tendían a menguar un poco y han informado, en su último trabajo, que las cantidades de anticuerpos permanecen mayores que las encontradas antes de las vacunaciones, durante, por lo menos, un año después de la inmunización con una sola dosis. Esos datos son importantes para los países en donde la administración de las segundas dosis está demorándose, por falta de provisión de vacunas.
Ellos han demostrado, también, que un intervalo más largo entre las dosis primeras y segundas de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 se manifestará con una reacción inmune más intensa que con intervalos más cortos, con producción de cantidades mayores de anticuerpos, veintiocho días después de la segunda dosis. Ese hallazgo concuerda con otros datos que habían hallado antes, con los que mostraron que las cantidades de anticuerpos eran mayores, cuando los intervalos entres las dosis primeras y segundas de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 eran más largos, con lo que podemos ofrecer más tranquilidad, porque la protección lograda no se verá afectada, si la administración de la segunda dosis se demora más.
Han informado sobre hallazgos parecidos, con otras vacunas; las reacciones con anticuerpos han estado iguales o mejores que los esquemas con tres dosis cada dos meses, cuando han dado un régimen con dos dosis de las vacunas contra los virus causantes de papilomas, con, por lo menos, seis meses de separación entre la primera y la segunda dosis.
Han aguantado muy bien las segundas dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, cuando las han dado según un esquema basado en dos dosis con intervalos mayores y han aguantado, también, las terceras dosis. Han aparecido informes sobre la formación de trombosis y de trombocitopenias, después de las primeras dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 y los informes de "Salud Pública De Inglaterra" han señalado que esos hechos muy raros no suelen suceder, quizás, después de una segunda dosis.
No sabemos bien, hasta ahora, si tendríamos que dar más refuerzos con más vacunaciones contra el tipo dos de virus corona que causa síndrome respiratorio agudo grave, para evitar, quizá, que la inmunidad mengüe o para aumentar, tal vez, la protección contra las variaciones que siguen apareciendo.
Esos investigadores vieron que las personas pueden aguantar terceras dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 y que esas dosis terceras aumentan las cantidades de anticuerpos muchísimo más que las cantidades medidas después de las segundas dosis, hasta un grado en que la utilidad de esa vacuna llegó hasta ochenta por ciento o más, después de dos dosis de vacunas. Cantidades mayores de anticuerpos neutralizantes, contra las variedades alfa, beta y delta, del tipo dos del virus corona causante de síndrome respiratorio agudo grave, aparecieron veintiocho días después de las vacunaciones con tres dosis, que luego de las segundas dosis. Las reacciones de los linfocitos T específicos contra la proteína de las púas mejoraron después de las terceras dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 y su magnitud fue igual que la magnitud de las reacciones que midieron después de las segundas dosis. Aunque, cuando existía, ya, inmunidad contra algunos virus adeno, las reacciones inmunes estaban disminuidas, los autores no encontraron prueba alguna de que el uso constante de vehículos basados en virus adeno de primates, que no podían reproducirse, llevara a la formación de inmunidad contra esos vehículos, bastante para que las reacciones a más vacunaciones mengüen. Las personas que no reaccionaban mucho aguantaron las terceras dosis muy bien y mejor que después de las primeras dosis.
El estudio presentado aquí tiene muchas limitaciones, como pocos datos acerca de linfocitos T después de las demoras en las segundas dosis de esa vacuna, pocos datos sobre la tolerancia después de las segundas dosis, en las personas que recibieron las terceras dosis y una cantidad pequeña de personas que estaban disponibles un año después de una sola dosis y que se habían hecho vacunar, todavía, una sola vez (sobre todo, porque, según su protocolo, les ofrecieron segundas dosis de la vacuna verdadera, después de que el enmascaramiento había terminado). Cuando lanzaron sus resultados, disponían de datos acerca de sólo veintiocho días después de las terceras dosis, pero han planeado que seguirán vigilando durante otros seis meses. Las edades de esas personas eran dieciocho a cincuenta y cinco años y debemos tener cuidado, si queremos extrapolar sus hallazgos a personas con otras edades. El tamaño de la muestra que estudiaron en su ensayo no basta para ver si hay daños colaterales raros atribuibles a esa vacuna, pero no vieron que las personas que se sometieron a las demoras en las segundas dosis ni las que se sometieron a las terceras dosis se hayan quejado por algunas molestias. La mayor parte era blanca y sus resultados no pueden extenderse, necesariamente, a otras poblaciones.
Hallaron, entonces, que la inmunidad que la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, transportada en un virus adeno provocó se mantuvo mucho tiempo después de la primera dosis y que el refuerzo de los efectos fue mucho mayor, después de las segundas dosis, en quienes habían esperado más tiempo entre las dos dosis, que en quienes volvieron a vacunarse en intervalos menores. Una medida beneficiosa y útil sería, entonces, dar una sola dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 y dar una segunda dosis después de un período más largo, en los lugares en donde no cuenten con dotaciones de vacunas para que den las segundas dosis después de poco tiempo. Las reacciones de defensa aumentaron, gracias a una tercera dosis, con neutralización mayor contra tipo dos de virus corona causante de síndrome respiratorio agudo grave, que habían variado y será útil, quizás, para que la eficacia contra esas variaciones aumente, en las poblaciones más propensas.
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